自1975年首次报道使用杂交瘤细胞株开发单克隆抗体 (mAb) ，到1986年第一个鼠单克隆抗体被批准用于人类治疗，而后人们认识到可以对单克隆抗体进行工程改造以提高其疗效，这激发了一系列的新型抗体的构建：嵌合抗体、人源化抗体和在转基因小鼠中产生的全人源抗体（旨在降低啮齿动物抗体的免疫原性）。随后重点扩大到包括增强效应器功能、控制半衰期、肿瘤和组织可及性、增强抗体物理特性（如稳定性）和更有效（成本更低）的工程生产。

（Moraes J. Z, et al. Current Research in Immunology. 2021）

重组抗体的优势之一就是能够完成抗体的工程化改造，有了抗体的主要氨基酸序列，研究人员可以使用原始序列多样化地创建形式多样的抗体。

嵌合抗体

大多数小鼠抗体作为治疗性抗体的用途有限：血清半衰期短，无法触发人类抗体效应功能，免疫排斥反应等，为了降低小鼠抗体的免疫原性，使用基因工程生成含有人恒定结构域和小鼠可变结构域的嵌合抗体可以保留抗体特异性。另外检测性抗体由于物种源问题造成使用场景中的交叉反应等问题，可以使用不同物种源抗体恒定区替换，改变抗体物种的属源性（鼠源，兔源，人源）。

迈思生物基于抗体工程改造平台，经过广泛的筛选评估，包括Fc受体结合 (SPR)、C1q结合(ELISA)，可根据学术研究或工业的具体抗体应用要求量身定制不同亚型及抗体骨架差异的嵌合抗体。

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人源化抗体

抗体人源化是降低与动物源性抗体相关的免疫原性潜在风险的必要技术，并已应用于市场上的大多数治疗性抗体。然而，目前在抗体的人源化方面，还必须兼顾考虑其他特性（包括结合亲和力、理化稳定性、宿主细胞中的表达和药代动力学，以及所涉及的抗体工程的基本方法）。

抗体人源化涉及将互补决定区 (CDR) 中氨基酸移植到人源germline框架上，同时保留关键的非人氨基酸回复突变。这是对引入尽可能多的人源序列以降低免疫原性风险，另外保留亲本抗体的核心氨基酸以维持亲本抗体的原始结合活性之间的平衡，在整个过程中额外兼顾抗体的可开发性。

我们的抗体人源化平台结合了理性和经验抗体人源化方法的优点。人源化抗体平台是使用我们专有的人源化和优化算法设计的，并通过基因合成以及人源化抗体可变区与人抗体主链的融合而制成。在对人源化亲本单克隆抗体序列和结构信息进行全面分析后，从同源的人成熟抗体germline序列中选择多个框架，在设计中避免特定框架带来的潜在限制；使用基于3D结构建模来识别人源序列中需要进行回复突变以恢复CDR构象和最佳抗原结合的位置；结构算法为每个位置生成多种可能性，确定最佳的抗体序列，以实现最高的活性和特异性。

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双/多特异性抗体

虽然天然抗体是单特异性的，但多特异性抗体可识别相同或不同抗原上的不同表位，在诊断和治疗应用中越来越受到关注，最初，治疗应用主要集中在癌症治疗的效应细胞重定位上，包括不能被正常抗体招募到肿瘤细胞的T细胞。

（Labrijn AF, et al. Nat Rev Drug Discov. 2019）

过去十年中，研究人员已经建立了许多基于双特异性抗体的其他治疗策略：除了效应分子、细胞和遗传载体的重新靶向之外，还探索了双重靶向和预靶向策略、延长半衰期以及通过血脑屏障等生物屏障的递送。迈思生物丰富的多特异性抗体项目经验赋予客户不同多特异性抗体形式的设计和表达生产。从杂交瘤细胞系或抗体序列开始，我们可以提供从毫克到克级的定制多特异性抗体。

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片段抗体

在抗体许多应用中，Fc介导的作用是不需要的：抗体仅用于阻断信号分子或受体，常见的解决方案是使用缺乏Fc结构域的抗体片段：实体瘤通常会阻止抗体渗透到中心并导致治疗效果降低，使用较小的片段可以实现更深的渗透；由Fc与FcRn受体相互作用介导的长血清半衰期导致对比度差，片段抗体也可用于放射性标记成像和癌症治疗，通过肾脏从循环中快速清除也有利于减少长时间放射暴露；当靶向多种疾病相关抗原时，多聚体抗体片段设计也是候选策略。

迈思生物基于抗体工程改造平台，可以优化和合成抗体片段，使用我们专有的抗体片段表达载体，显著提高可溶表达产量，保留了原始免疫球蛋白的特异性，并且在某些应用中在构建速度、生产产量和工程灵活性方面优于完整IgG。

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Fc改造

一般检测用抗体我们主要考虑其特异性及亲和力，但对于功能性抗体而言，除了这两个衡量指标，还需要考虑抗体介导的体液免疫和先天免疫活性，而抗体的药理学特性很大程度上取决于其Fc区。

补体依赖性细胞毒性(CDC)：抗体和相应的抗原结合后，因构象的改变而使Fc段补体结合位点暴露，激活补体系统，在靶细胞表面形成攻膜复合物MAC，介导靶细胞溶解。
抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)：抗体Fc段与杀伤细胞表面的FcR结合，介导杀伤细胞释放细胞因子和细胞毒性颗粒直接杀死靶细胞，NK细胞是介导ADCC的主要细胞。
抗体依赖性细胞介导的吞噬作用(ADCP)：以其Fc段与巨噬细胞或者中性粒细胞的FcR结合，通过IgG的桥梁作用，促进吞噬细胞吞噬。
延长IgG半衰期：抗体Fc区域与新生儿Fc受体FcRn的结合是pH依赖性的，在细胞内酸性条件下高亲和力结合FcRn，在血液中微碱条件下与FcRn迅速解离，通过这种受体介导的再循环机制，从而延长了IgG的半衰期。

多年来，科学家们研究了抗体Fc与不同配体结合所涉及的结构，目的是改变抗体的天然特性，目前大量针对增强/沉默Fc效应器功能的不同突变型Fc已被开发出来。迈思生物基于抗体工程改造平台，为满足不同抗体介导功能（增强效应器功能，降低效应器功能，延长血清半衰期） ，可以针对Fc上核心氨基酸位点突变改造生成功能差异化的重组抗体。

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