成纤维细胞生长因子21（FGF21）属于FGF19亚家族成员，主要在肝脏表达，作用于脂肪、肝脏和胰腺组织，调控糖脂平衡等物质代谢，是一种代谢激素。
（数据来源Phuc P, et al. Cells. 2021）
FGF21由209个氨基酸组成，属于内分泌型胞外蛋白，1-28区段为信号肽引导分泌，主功能域为29-216区段，其中C端包括一段无序结构，较易被FAP水解失活。
（数据来源AlphaFold）
（数据来源Uniprot）
在2000年发现FGF21之后，对FGF21功能的了解迅速推进：最初FGF21被确定为体重调节剂和葡萄糖摄取的胰岛素非依赖性调节剂(2005)。随后的工作表明，FGF21通过独特的受体复合物(KLB-FGFR)发出信号(2007)，并且在肥胖啮齿动物中具有强大的胰岛素敏化作用(2009)。后来揭示了FGF21调节禁食（2007年）和常量营养素摄入（2013年和2016年）的生理作用，从而强调了其在能量和营养稳态中的功能，FGF21也是中枢神经系统(2014)和脂肪组织重要的细胞靶标(2017)，介导代谢效应的不同方面。临床研究揭示了FGF21类似物在治疗糖尿病和肥胖症(2013)和非酒精性脂肪性肝炎(2019–2020)方面的治疗潜力。
（数据来源Flippo KH, et al. Nat Metab. 2021）
作用机理方面， FGF21主要借助特定辅助因子受体β-Klotho (KLB)来帮助激活FGFR1、2和3的“c”剪接同种型，从而激活胞外信号传导。当β-Klotho缺失时FGF21不能直接与FGFR结合，因此β-Klotho是介导FGF21生物学功能的关键因素。
（数据来源Sonoda J, et al. Horm Mol Biol Clin Investig. 2017）
同时，在体内FGF21受到丝氨酸蛋白酶成纤维细胞活化蛋白(FAP)和二肽基肽酶IV(DPP-IV) 的蛋白水解切割（DPP-IV负责在残基2和4的氨基末端切割，而FAP负责在残基171切割），虽然残基2和4的切割不会显着损害FGF21的功能，但残基171的切割会使FGF21失活，因为FGF21的C端十个残基对其与受体β-Klotho的相互结合作用至关重要，这也是FGF21半衰期短（约为0.5-1.5小时）的主要原因。
（数据来源Phuc P, et al. Cells. 2021）
基于FGF21有据可查的代谢有益作用，在临床前疾病模型中也观察到重组人FGF21的药理作用突出的治疗潜力，但由于酶水解半衰期问题，天然形式的FGF21不适合商业化。因此，一些制药公司专注于改善人类FGF21蛋白的各种特性，使其适用于治疗开发。
（数据来源Geng L, et al. Nat Rev Endocrinol. 2020）
在过去十年中，各种FGF21类似物和其他形式的直接激活FGFR1/KLB受体复合物的激动剂（即FGF21 受体激动剂或FGF21RAs）已经开展了160多项临床试验，用于改善肥胖和肥胖相关并发症。
（数据来源Clinical trials）
目前虽然在破译 FGF21代谢作用的潜在机制方面取得了长足的进步，但FGF21药理学和病理生理学的复杂性和差异性、FGF21生物学的种间变异、肥胖相关FGF21耐药性和内源性FGF21失活酶的存在是临床实施基于FGF21的代谢性疾病药物疗法的主要障碍，由衷的希望能早日攻破这些障碍，造福病患。
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