甲胎蛋白（Alpha-fetoprotein，AFP）是一种主要由卵黄囊和胎儿肝脏在胚胎发生过程中合成的糖蛋白，其主要功能是在胎儿发育阶段促进细胞生长和发育，在成年后，AFP的浓度很低，有时甚至为零。但当肝细胞发生恶性转化时，AFP的浓度会显著升高，这可能是肿瘤的先兆。由胎儿正常产生的AFP称为正常的AFP（nAFP）；由大多数人类肝细胞癌肿瘤产生的胎儿糖蛋白称为肿瘤源性AFP（tAFP）。甲胎蛋白（AFP）是诊断和治疗肝癌的重要肿瘤标志物，也是临床诊断肝癌转移的重要指标。
AFP的结构和功能
AFP是胎儿发育过程中合成的胎儿特异性α球蛋白，存在于胎儿血液和组织中，在成人肝脏和一些恶性肿瘤中也可检测到。AFP由609个氨基酸组成，分子量大约为69kDa，AFP由N端结构域，C端结构域，中央结构域组成。AFP的这三个结构域通过二硫键连接，形成V形结构，每个结构域表现出不同的生物活性。结构域I可与PTEN的磷酸酶结构域结合，从而影响PTEN活性；结构域II具有高度的柔韧性，易被蛋白酶消化；结构域III最保守的结构域，该结构域由几个疏水性氨基酸连续序列组成，形成亮氨酸拉链状结构，结构域III负责与信号蛋白和受体结合，从而调节它们的生物活性。
（数据来源 Lu Y, et al. Front Oncol. 2024）
AFP的变异性
AFP变异性依赖于物种、组织、亚型、结合配体、结合伙伴和翻译后修饰（如N-糖基化）的类型。不同的AFP变体具有不同的生物学功能；例如，研究发现，HCC患者血清中岩藻糖基化的AFP变体水平升高，但在正常患者血清中检测不到。多不饱和脂肪酸结合AFP变体在TME中起重要作用，并影响树突状细胞（DC）和自然杀伤细胞（NK细胞）的活化。
（数据来源 Munson PV, Adamik J, Butterfield LH. Trends Immunol. 2022）
AFP在肝细胞癌（HCC）中的信号通路和调控：
AFP可以与AFP受体（AFPR）结合，激活PKA通路，诱导Ca2 +内流，使细胞内cAMP和PKA增加，增强DNA合成，促进癌基因c-Fos、c-Jun、Ras的表达，刺激肝癌细胞的生长。AFP与AFPR结合后，可触发促生长信号，促进AFP的内吞。内吞的AFP与PTEN相互作用，激活PI3K/AKT/mTOR通路，通过上调mTOR蛋白的表达来促进肝细胞癌（HCC）细胞的恶性行为。AFP不仅在调控肿瘤增殖中起重要作用，而且能增强癌细胞的抗凋亡作用。胞质AFP可通过影响TGF-β和p53/Bax/caspase-3信号通路，增强对凋亡因子的抵抗力。AFP还能抑制死亡受体3（DR3）的表达，并与caspase- 3结合，抑制肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）诱导的肿瘤细胞凋亡。AFP还可以通过上调MMP2/9的表达来促进HCC细胞侵袭和转移、上皮细胞粘附分子EpCAM和CXC趋化因子受体4（CXCR4）以及AFP敲除可显著抑制HCC细胞的迁移和侵袭能力。
（数据来源 Li W, et al. Curr Med Chem. 2021）
AFP的免疫抑制功能
AFP能抑制树突状细胞（DC）、NK细胞、T细胞等免疫细胞的活性，AFP能降DC的抗原呈递能力，从而阻止DC介导的T细胞活化。AFP还能通过调控NK细胞的信号通路，减弱其对肝癌细胞的细胞毒性。AFP一般不直接损害NK细胞的功能，而是通过阻碍DC成熟、减少DC分泌IL-12，间接抑制NK细胞的功能。AFP还能抑制T细胞的增殖和细胞毒性，从而减弱T细胞对肝癌细胞的反应。在没有AFP的情况下，DCs增强CD4+T细胞、CD8+T细胞和NK淋巴细胞的功能，从而阻碍肿瘤生长。在存在AFP的情况下，DCs促进Treg分化，但抑制CD8+T细胞和NK细胞的功能，从而形成免疫抑制环境并促进肿瘤生长。
（数据来源 Lu Y, et al. Front Oncol. 2024）
基于AFP的HCC治疗方法
开发AFP疫苗：可以针对AFP的D1区域进行疫苗设计，该区域不具有免疫抑制作用。疫苗接种可以促进树突状细胞的活性，刺激肝细胞癌的抗肿瘤反应。如果AFP由更多AFP工程树突状细胞呈递，则可以产生有益的CD8+和CD4+T细胞免疫反应。研究发现，AFP脉冲树突状细胞可以将特定的细胞毒性T淋巴细胞转向产生AFP的肝细胞癌细胞
CAR-T细胞疗法：AFP特异性嵌合抗原受体工程化T细胞（CAR-T细胞）目前正在针对MHC限制性AFP肽进行开发，这些T细胞可以针对AFP表达的肿瘤细胞进行靶向杀伤，并且可以克服使用疫苗诱导的T细胞在肿瘤微环境中的局限性，如低频率和耗竭表型。
（数据来源 Mandlik DS, et al. World J Gastroenterol. 2023）
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