背景

肿瘤浸润性调节性T细胞（TI-Treg）是肿瘤微环境（TME）中促进免疫逃逸和推动肿瘤进展的关键成分。尽管目前已有多种治疗方法可清除TI-Treg细胞，但大多数方法的疗效不佳，且存在诱发免疫相关不良事件（irAEs）的风险。最近的研究表明，CC趋化因子受体CCR8在小鼠和人类的效应性TI-Treg细胞上高度特异表达，提示CCR8有望成为选择性清除TI-Treg细胞治疗各种癌症的一个有前景的靶点。

2025年1月30日华中科技大学同济附属医院高庆蕾教授团队在Trends Immunol上发表了一篇名为“CCR8: a promising therapeutic target against tumor-infiltrating regulatory T cells”本文将从CCR8的表达、功能和调控等方面对CCR8的最新研究进展进行综述，并总结CCR8靶向治疗的研究现状。后者具有良好的疗效和安全性，代表了下一代推定癌症免疫疗法的重要类别。

CCR8的表达

CCR8最早于1997年在单核细胞和胸腺中被鉴定，之后被证明在CD4+辅助性T（Th）2细胞上表达，除此之外，在NK细胞上也检测到CCR8的表达。最近，通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析的人类肿瘤样本显示，在人类乳腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌中，CCR8表达特异性上调的TI-Treg细胞中。

（数据来源 uniprot）

CCR8的结构

CCR8是一种7次跨膜蛋白，由7次跨膜结构域，N端胞外区，C端胞内区组成。在七次跨膜结构域之间存在三个胞外环（ECL1、ECL2、ECL3）和三个胞内环（ICL1、ICL2、ICL3）。ECL2在CCR8的配体结合中起着关键作用，是抗体识别的主要位点之一；ICLs则参与受体的信号传导和构象变化。CCR8是一种G蛋白偶联受体，CCR8被内源性CC基序趋化因子配体1（CCL1）激活，并与抑制性信号传导蛋白GI偶联。当CCL1与CCR8结合后，CCR8发生构象变化，导致Gi蛋白的α亚基（Gαi）与受体结合。Gi蛋白的α亚基通过其C末端的α5螺旋与CCR8的跨膜结构域形成极性相互作用和疏水相互作用；同时，Gi蛋白的β和γ亚基（Gβ和Gγ）与CCR8的胞内环和C端结构域相互作用，进一步稳定复合物。Gαi的结合导致其GDP被GTP取代，从而激活Gαi，进而抑制腺苷酸环化酶的活性，减少cAMP的生成，从而改变细胞内的信号传导。

（数据来源 Sun D, et al. Nat Commun. 2023）

CCR8的功能

人CCR8是一种具有CCL1、CCL8、CCL16和CCL18四种配体的趋化因子受体。CCR8在肿瘤浸润性T调节（TI-Treg）细胞上高表达，抗CCR8药物可以特异性靶向CCR8高表达的TI-Treg细胞。CC趋化因子配体1（CCL1）- CCR8调控Treg细胞迁移和募集到肿瘤微环境（TME），以STAT3依赖的方式影响Treg细胞的免疫抑制功能，并通过与树突状细胞（DC）的物理相互作用促进Treg细胞存活。非Treg CD4+T细胞上的CCL1-CCR8能够以转变生长因子（TGF）-β依赖的方式将常规T细胞转化为Treg细胞。T细胞受体（TCR）和肿瘤坏死因子受体（TNFR）2介导的NF-κb信号可以调节Treg细胞上CCR8的表达。

抗CCR8药物的进展

由于TI-eTreg细胞中CCR8表达较高，使用抗CCR8药物可以有效靶向TI-Treg细胞，同时对Tconv和外周Treg细胞的影响最小。抗CCR8药物能清除eTreg细胞，减轻CD8+细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）的衰竭，促进肿瘤特异性记忆Tconv细胞的发育，激活树突状细胞（DCs），并与其他针对Treg细胞的策略相比引发较少的自身免疫反应。多种针对CCR8的治疗方法正在开发中，包括单克隆抗体、拮抗剂和双特异性抗体等。

抗CCR8药物可以与其他癌症疗法联合治疗，抗CCR8单克隆抗体可能通过清除Treg细胞，使冷肿瘤转化为热肿瘤，从而增强对抗PD-1单克隆抗体的敏感性。CCR8抗体联合PD-1或VEGF药物可以产生协调抗肿瘤作用，且无明显不良反应。

在CT26荷瘤结直肠癌小鼠模型中，抗CCR8 mAb治疗显示促进肿瘤特异性CD8+T细胞的扩增，并诱导持久的记忆反应，显著提高PD-1阻断的治疗效果。在接受抗PD-1单抗治疗的癌症患者中，约有15%的肿瘤生长加速，这种现象被称为超进展性疾病（HPD），其部分原因是Treg细胞活性增强以及Treg和Tconv细胞比例失衡。同时使用抗CCR8药物损害Treg细胞可能减少HPD。

抗CCR8 /CTLA-4双特异性抗体GBD201不仅通过增强ADCC诱导Treg细胞清除，而且通过阻断CCL1-CCR8信号通路抑制Treg细胞迁移。相比单独的抗CCR8和CLTA-4单克隆抗体具有完全的阻断活性和强大的结合特性，具有相似或更好的体内肿瘤生长抑制作用。

抗CCR8单克隆抗体有许多已进入1/2期临床试验，SRF114（一种抗CCR8单抗）（NCT05635643）的1期剂量递增试验最近报告了其在15例晚期实体瘤患者中去除CCR8+Treg细胞的安全性和稳健效应的初步结果。

对抗CCR8单抗（LM-108）（NCT05199753、NCT05255484和NCT05518045）的三项首次人体剂量递增阶段1/2试验结果进行的汇总分析报告，在36例胃癌患者中，LM-108联合抗PD-1单抗具有令人鼓舞的抗肿瘤活性（ORR: 36.1%，p < 0.001）。疾病控制率（DCR）：72.2%；中位无进展生存期：6.53个月），尤其是在抗PD-1单抗治疗耐药的11例患者中（ORR: 63.6%；Dcr: 81.8%）。

总结

CCR8在TI-Treg上高表达，抗CCR8药物显示出良好的抗肿瘤疗效，同时最大限度地减少了靶内/非靶毒性。但是它也面对了挑战，例如靶向CCR8作为抗肿瘤治疗可能会产生一些副作用，例如皮肤相关的irae，加重正在进行的自身免疫性疾病。CCR8在不同肿瘤类型中的表达差异，以及TME中有关CCR8表达的多种因素的影响。这表明需要我们进行全面评估，以评估抗CCR8疗法在不同癌症中的潜在差异疗效。抗CCR8药物的临床评估仍处于起步阶段，需要在更大规模的临床试验中进行进一步评估。CCR8已成为实体瘤中针对TI-Treg细胞的一个有前景的治疗靶点，而抗CCR8药物代表了下一代肿瘤免疫疗法的一个重要家族。

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