前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin9型（PCSK9）是一种分泌型丝氨酸蛋白酶，主要由肝脏合成。它主要通过结合低密度脂蛋白受体（LDL-R）促进其降解，降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）清除率。除了LDL-R，PCSK9还与Toll样受体（TLR）结合以介导炎症反应，并与SR-B受体结合以促进血小板活化（PA）和血栓形成。PCSK9抑制剂在临床主要用于高脂血症、动脉粥样硬化（AS）及相关缺血性心血管疾病。
PCSK9的分布
PCSK9在2型肺泡细胞，肝细胞，胰腺细胞，神经上皮细胞，库普弗细胞中有表达，在不同的生理和病理状态下，PCSK9的表达水平和活性可能会发生变化，从而影响个体的脂质代谢和心血管疾病的风险。
（数据来源 uniprot）
PCSK9的结构
PCSK9由692个氨基酸组成，具有三个不同的结构域：前结构域（31–152aa）、催化结构域（153–421aa）和C端Cys/His富含结构域（CHRD；453–692aa），每个结构域在管理PCSK9的生物学功能及其在细胞内的运输中都发挥着重要作用。
（数据来源 Bao X, et al. Signal Transduct Target Ther. 2024）
PCSK9的功能
低密度脂蛋白对控制血液中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的水平至关重要，通过管理LDL-C从循环中移除。当PCSK9从肝细胞分泌并与细胞表面的LDLR结合时，LDLR再循环到细胞表面受到阻碍。由于PCSK9引起LDLR的构象改变，LDLR不能从核内体中再循环回到细胞表面。相反，PCSK9-LDLR-LDL-C复合体运输到溶酶体进行降解。PCSK9通过促进LDLR降解，降低细胞表面的LDLR水平，增加血清LDL-C。
（数据来源 Bao X, et al. Signal Transduct Target Ther. 2024）
PCSK9与疾病：
PCSK9在心血管疾病、肝脏疾病、感染、自身免疫性疾病、神经认知障碍和癌症等多种疾病中发挥重要作用。
（数据来源 Bao X, et al. Signal Transduct Target Ther. 2024）
PCSK9抑制剂
2003年首次发现PCSK9及其抑制剂以来，在过去20年中，大量的临床前和临床研究对PCSK9的功能进行了研究，最终批准了三种特异性PCSK9抑制剂，包括三种单克隆抗体（Evolocumab和Alirocumab，Tafolecimab）和一种RNA干扰（RNAi）。
（数据来源 Bao X, et al. Signal Transduct Target Ther. 2024.）
PCSK9抑制剂主要分为四类：McAb抑制剂，核酸药物，小分子，疫苗与药物。这些不同策略的抑制剂作用机制也有一定差别。
McAb抑制剂：PCSK9单克隆抗体阻断PCSK9与LDL-R之间的相互作用，抑制LDL-R的降解过程，降低LDL-C水平。类似肽通过阻断PCSK9与LDL-R的EGF-A结构域的结合而发挥抑制作用。
核酸药物：如反义寡核苷酸（ASOs）、siRNAs、CRISPR/Cas9基因编辑系统等。ASOs旨在靶向PCSK9 mRNA，从而通过RNase H1占据或切割靶向mRNA的机制抑制细胞内蛋白质翻译和PCSK9蛋白质合成。
小分子：如BMS-962476，小分子通过阻止LDL-R的结合来阻断PCSK9的生物活性，导致后续分选和降解步骤的破坏，并增加受体循环和LDL摄取。
疫苗药物：如L-IFPTA+疫苗，可抑制循环中的PCSK9活性。
（数据来源 Bao X, et al. Signal Transduct Target Ther. 2024.）
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