BCMA是肿瘤坏死因子受体超家族成员17（TNFRSF17），也称为B细胞成熟抗原（CD269），促进B细胞存活并在调节体液免疫中发挥作用。BCMA在多发性骨髓瘤（MM）中高表达，BCMA是MM诊断的生物标志物。

BCMA的表达

BCMA优先由成熟B淋巴细胞表达，在造血干细胞或非造血组织中的表达最少，并且对于长寿的骨髓浆细胞（PC）的存活至关重要，但对整体B细胞稳态并非如此。BCMA表达存在于多种血液系统恶性肿瘤的前体B细胞、浆细胞或晚期B细胞中，例如多发性骨髓瘤（MM）、慢性淋巴细胞白血病、急性B淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤（NHL）和霍奇金淋巴瘤。

（数据来源 Dogan A, et al. Blood Cancer J. 2020）

BCMA的结构

BCMA由位于16号染色体短臂（16p13.13）上的TNFRSF17基因（BCMA基因）编码。是一种III型跨膜糖蛋白，由184个氨基酸组成，由一个胞外区，跨膜区，胞内区构成。其细胞外N端含有6个半胱氨酸的保守基序和细胞内肿瘤坏死因子受体相关因子（TRAF）结合域，可触发激活核因子κ-轻链增强子活化B细胞（NF-κβ）信号传导。

（数据来源 uniprot）

BCMA的信号通路和调控：

BCMA有两种激动剂配体，增殖诱导配体（APRIL）和B细胞活化因子（BAFF），主要由骨髓（BM）基质细胞、破骨细胞和巨噬细胞以旁分泌方式在骨髓（BM）中分泌。APRIL对BCMA的结合亲和力比BAFF高得多，并且它还与TACI结合，而BAFF对BAFF-R具有更高的选择性。配体与 BCMA结合后，MM细胞中多个生长和存活信号级联被激活，最常见的是NF-κβ，RAS/MAPK和PI3K-PKB/Akt信号通路。导致抗凋亡蛋白上调以及细胞粘附分子、血管生成因子和免疫抑制分子的产生。

（数据来源 Yu B, et al. J Hematol Oncol. 2020）

BCMA的靶向治疗策略

抗BCMA抗体研究表明，体外抗MM细胞具有强大的细胞毒活性。多种针对BCMA的创新治疗方式正在积极的临床开发中，包括抗体-药物偶联物（ADC）、CAR-T细胞和双特异性T细胞接合器（BiTE）。

（数据来源 Yu B, et al. J Hematol Oncol. 2020）

双特异性抗体：用于多发性骨髓瘤的BiTE®分子包含一个与T细胞受体CD3ε亚基结合的scFv，而另一个与恶性细胞上表达的肿瘤特异性抗原结合。这种双重结合导致T细胞和BCMA表达细胞之间形成溶细胞突触。由于溶细胞突触的形成不依赖于由主要组织相容性复合体I类介导的标准抗原识别和共刺激，因此靶肿瘤细胞的裂解以不依赖于肿瘤细胞为逃避检测而可能产生的免疫逃逸机制的方式发生。目前已经批准上市的BCMA双特异性抗体有Elranatamab和Teclistamab，都属于双特异性T细胞结合器，还有许多药物还在临床研究阶段。

抗体-药物偶联物：ADC它能增强对肿瘤的靶向杀伤，同时不伤害正常组织，从而最大限度地降低毒性。随着工程技术的改进，最新一代ADC可通过位点特异性结合生成，具有均一的药物-抗体比以及更好的循环稳定性。多种ADC已获批用于淋巴瘤和白血病的临床治疗，多种BCMA抗体偶联药物正在临床开发中。

（数据来源 新药情报库）

嵌合抗原受体（CAR）修饰的T细胞疗法：CAR-T细胞疗法是一种新型免疫疗法，结合了mAb 的靶向特异性和T细胞的细胞毒性的优势，新一代CAR的分子工程化使CAR-T疗法更有前景。目前有2种BCMA的CAR-T疗法的药物批准上市，Zevorcabtagene Autoleucel和Equecabtagene Autoleucel，他们都用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤患者。还有许多CAR-T细胞疗法的药物在临床研究阶段。

（数据来源 新药情报库）

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