生长分化因子15（GDF15），又称巨噬细胞抑制细胞因子（MIC1），它是转化因子超家族（TGF-β）的一个不同的成员，它是一种多功能细胞因子，GDF15是治疗肥胖的一个有希望的靶点。GDF15是一种应激反应细胞因子，其表达水平可以在应对各种细胞应激信号时激增，如炎症、缺氧、组织损伤、心肌缺血和不同恶性肿瘤。在几种癌症中，包括前列腺癌、胰腺癌、子宫内膜癌和结直肠癌，已报告了循环GDF15水平的升高。

GDF15的表达分布

GDF15主要表达在滋养层细胞中，在腺上皮细胞，鳞状上皮细胞，特化上皮细胞，内分泌细胞中都有表达。

（数据来源 uniprot）

GDF15组织特异性表达，它主要在胎盘中高表达，在前列腺和结肠中低表达，在肾脏中有一定表达。

（数据来源 uniprot）

GDF15的结构与成熟

GDF15编码基因位于19P-13.11染色体上，GDF15是一种分泌蛋白，GDF15以前体蛋白的形式合成，称为pre-pro-GDF15（308个氨基酸），这是一种生物活性较低的形式，由一个N端的信号肽，前导肽，以及GDF15组成。通过去除信号肽以及进一步通过subtilisin/kexin型（PCSK）蛋白酶进行蛋白水解切割，最后产生一个成熟的GDF15（114个氨基酸），大小约为13kDa。分泌出的成熟GDF15以二硫键连接的同源二聚体的形式存在，这是血清中发现的GDF15的主要形式。GFRAL作为GDF15的受体，他们具有高亲和力，二聚体GDF15与GFRAL相互作用以执行其生物学功能，如体重调节和代谢。

（数据来源 Siddiqui JA, et al. Cytokine Growth Factor Rev. 2022）

GDF15在癌症和肥胖中的信号通路和调控：

在癌症中，癌细胞分泌的GDF15与TGF-β结合，通过SMAD2/3信号通路促进转移。此外，GDF15与ErbB2形成复合物并激活PI3K/AKT和MAPK途径以促进癌细胞增殖和迁移。后者的效应涉及CREB1转录因子的磷酸化，它结合在GDF15启动子上，激活GDF15分泌的自分泌回路。

在肥胖和恶病质中，GFRAL与GDF15结合后，招募并磷酸化共受体RET，后者随后介导下游AKT、ERK和PLC分子的激活。这些靶点的激活导致体重、能量摄入的调节，并降低了糖尿病的发病率。在癌症恶病质中，GDF15信号还诱导肌肉蛋白水解。

（数据来源 Siddiqui JA, et al. Cytokine Growth Factor Rev. 2022）

GDF15的靶向治疗：

目前针对GDF15的靶向药物主要集中在单克隆抗体，融合蛋白和小分子药物上。其中有7款单克隆抗体在临床前和临床研究阶段。目前已经进入临床的单克隆抗体有3款。

Ponsegromab是一种靶向GDF15的单克隆抗体，由Pfizer公司开发，用于治疗厌食症，恶病质，

结直肠癌。目前处于临床2期研究阶段。它抑制了循环中未结合的GDF15水平。安慰剂相比，在所有测试的ponsegromab剂量下，从基线体重变化均优于安慰剂，最高剂量在12周时平均增加5.6%；在所有剂量水平下，普遍认为ponsegromab安全且耐受性良好。在评估的最高剂量下，与基线相比，食欲和恶病质症状、体力活动和肌肉量均有所改善。

Visugromab是一种单克隆抗体，由CatalYm GmbH开发的，它能够中和肿瘤来源的GDF15，这是一种局部作用的免疫抑制剂，促进了对免疫治疗的抵抗。GDF15抑制了抗肿瘤免疫反应的重要参与者的激活和重新定位。用visugromab中和GDF15可以逆转关键的癌症抵抗机制，通过重新启用免疫细胞激活和肿瘤浸润来恢复有效的抗肿瘤反应。此外，visugromab还提供了减轻治疗相关副作用的潜力，如恶心、呕吐、食欲减退以及加剧的体重和肌肉质量损失（恶病质），从而提高患者的生活质量和癌症治疗的耐受性。

Rilogrotug（AV-380）是一种抗GDF15的人源化抑制性IgG1抗体，由AVEO开发，用于潜在治疗和预防癌症恶病质，目前处于临床1期研究阶段。

（数据来源 新药情报库）

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