S100β是中枢神经特异性蛋白，也称为脑部的“C反应蛋白”，也称为S100B。主要分布于中枢神经系统，由星形胶质细胞合成，参与细胞间联系、细胞增殖的调节、神经元分化和存活、突触可塑性和传导胞内信号等生理功能，是脑损伤的特异性指标。正常人由于脑细胞及血脑屏障的完整性，血液、脑脊液中S100β的水平极低，当发生脑损伤时，由于血脑屏障受损，S100β蛋白就会从胞液中渗出进入脑脊液，再经受损的血脑屏障大量释放到血液中，从而导致S100β蛋白大量增加。S100β在神经性疾病中发挥重要的作用，检测S100β蛋白含量对患者脑损伤的早期诊断、病情评估具有重要意义。

S100β的结构

S100β是一种与能与钙和锌结合的可溶性的酸性蛋白，分子量为21KDa；S100β的每个亚基包含4个螺旋和一个反向平行的β层。S100β蛋白的基本特征是两个EF手型（伪EF手型和典型EF手型）钙活性结合基序，因此在与钙结合时会发生很大的构象变化。

（数据来源 Tiburu EK, et al. Open Biomed Eng J. 2018）

S100β的信号通路和调控：

在细胞内，S100B可以以Ca2+敏感的方式与20多种不同的蛋白质相互作用，并参与钙稳态、能量代谢、细胞增殖、迁移和细胞骨架调节。S100B可释放到细胞外，通过与晚期糖基化终产物受体（RAGE）相互作用充当损伤相关分子模式（DAMP）蛋白，S100B/RAGE相互作用可以激活小GTPases，包括Ras、Rac1和Cdc42，从而激活转录因子NF-κB和活化蛋白1（AP-1），导致环氧合酶2（COX-2）、白细胞介素（IL）-1β和肿瘤坏死因子（TNF）-α表达增加。此外，已证实通过S100B激活RAGE可通过激活Ras/Rac1-Cdc42/NF-κB、Ras/MEK/细胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2）/NF-κB、Ras/Rac1-Cdc42/c-Jun NH2末端蛋白激酶（JNK）/AP-1和Src/Ras/PI3K/RhoA/ROCK通路来诱导小胶质细胞活化和迁移。

（数据来源 Angelopoulou E, et al. Cell Mol Life Sci. 2021）

S100β的双重作用

S100B在低浓度和高浓度下表现出双重作用，分别为神经营养和神经毒性。当S100B在纳摩尔浓度下，S100B不影响小胶质细胞的稳态，激活神经营养因子，促进发育阶段神经元的存活和神经突的生长。当S100B达到微摩尔浓度时，小胶质细胞迅速激活NF-κB依赖的转录并表现出促炎表型。细胞外S100B的负调控可通过抑制NF-κB信号通路使小胶质细胞从炎症状态重编程到稳态状态。

（数据来源 Michetti F, et al. Int J Mol Sci. 2023）

S100β与疾病：

S100B蛋白在阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化症、精神分裂症和癫痫中起着至关重要的作用，因为S100B的高表达直接针对星形胶质细胞并促进神经炎症。

S100B蛋白与β-淀粉样蛋白的相互作用可能参与了神经节突斑的形成，是阿尔兹海默病发病（AD）的重要因素。S100B和RAGE的过量释放也会通过激活小胶质细胞、神经突变性、神经元凋亡和NFT形成引发大脑神经病理学变化，最终导致记忆力受损。S100B蛋白水平在帕金森病（PD）患者的黑质区域明显升高，与正常组织相比有所增加，表明S100B可能是帕金森病严重程度的一个潜在生物标志物。

（数据来源 Langeh U. Curr Neuropharmacol. 2021）

S100B蛋白在多发性硬化症（MS）患者的脑脊液和血清中浓度升高，这是MS诊断的一个生物标志物。在MS活跃期，S100B浓度升高可能诱导神经胶质细胞反应，加重组织损害或延缓髓鞘再生。S100B参与了MS病理学，抑制S100B可能是减少损伤、改善疾病恢复的一种新疗法。

在精神分裂症患者中，S100B的浓度通常较健康对照组有所升高。S100B可能作为一种细胞因子，激活单核细胞和微胶质细胞。此外，S100B还具有类似脂肪因子的特性，可能由于胰岛素信号失调而在精神分裂症中失调。精神分裂症患者血清S100B水平升高与胰岛素抵抗有关。精神分裂症患者中观察到葡萄糖和C肽水平升高，C肽/葡萄糖比值可预测S100B水平。

S100β的靶向治疗

中和S100B的活性：使用pentamidine等化合物可以中和S100B，中和S100B可以在体外脱髓鞘模型中发挥保护作用，预防MS相关的病理过程。

降低S100B的表达：有研究发现，使用抗精神病药物haloperidol和clozapine可以降低神经胶质细胞和寡突胶质细胞中S100B的释放，从而发挥神经保护作用。

调节S100B蛋白的信号通路：S100B通过与细胞内靶蛋白相互作用，激活NF-κB和p38 MAPK等信号通路，诱导炎症反应和氧化应激。抑制这些信号通路可能有助于减少S100B引起的神经毒性。

（数据来源 Langeh U. Curr Neuropharmacol. 2021）

利用S100B的双重作用：S100B在低浓度时具有神经营养作用，促进神经元生长和存活，而在高浓度时则会诱导神经细胞凋亡。因此，调节S100B浓度水平可能是一种有效的治疗策略。

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