人附睾蛋白4（Human epididymis protein 4，HE4），又称WFDC2，HE4是乳清酸性蛋白（WAP）家族中的一员，在正常组织中表达较低，在卵巢癌（OC），子宫内膜癌的肿瘤组织中表达。是检测卵巢癌的敏感性指标，属于肿瘤标志物之一。是继CA125之后被高度认可的又一卵巢癌肿瘤标志物。

（数据来源 Saint John's cancer institute官网）

HE4在卵巢癌细胞增殖和肿瘤生长中的作用

HE4可以通过调节细胞周期相关蛋白，诱导细胞从G0/G1期进入S期，从而促进细胞增殖。体内实验也证实，HE4敲除可以抑制卵巢癌肿瘤的生长。HE4可以通过与EGFR的直接结合或间接激活EGF/EGFR通路，从而激活ERK/MAPK信号通路，促进细胞增殖。HE4与HDAC3的结合可以激活PI3K/AKT信号通路，促进细胞增殖。HE4通过激活ERK/MAPK和PI3K/AKT信号通路来促进卵巢癌细胞的增殖和侵袭。HE4的过表达可以激活ERK和AKT，从而增加细胞增殖，而HE4的沉默则会抑制这些信号通路，减少细胞增殖。

（数据来源 Anastasi E, et al. Int J Mol Sci. 2023）

HE4和CA125的比较

CA125是临床上最先应用的卵巢肿瘤标志物。HE4出现之前，CA125一度是临床卵巢癌诊断的“金标准”，CA125联合超声检测是目前临床诊断卵巢癌常用方法之一。卵巢癌患者都会出现HE4升高的现象，与CA125相比，HE4敏感度更高、特异性更强，尤其是在疾病初期无症状表现的阶段，敏感性特异性也较高。因此HE4是卵巢癌早期诊断的好指标。HE4水平不受月经周期及其绝经状态的影响，在绝经前人群中，其诊断卵巢的特异性优于CA125。HE4和CA125联合可减少生物标志物阴性卵巢癌的漏诊，改善卵巢癌诊断和治疗监测的敏感性。

（数据来源 El Bairi K. Curr Drug Targets. 2020）

HE4与非卵巢癌疾病：

HE4与子宫内膜癌：HE4可作为子宫内膜癌的预后生物标志物，血清HE4水平可用于监测子宫内膜癌患者的复发。

HE4与扩张型心肌病：在扩张型心肌病（DCM）患者中，HE4在肾脏中表达升高，并分泌到血清中。循环HE4诱导成纤维细胞活化，并伴随胞外信号调节激酶（ERK）的磷酸化。这些与心脏重塑和未来不良心血管事件有关。

（数据来源 Yamamoto M, et al. J Am Heart Assoc. 2021）

HE4与慢性阻塞性肺病（COPD）：COPD患者支气管上皮和外周血浆中HE4表达和分泌增加，并发现血浆HE4与肺功能呈负相关。香烟烟雾部分通过氧化应激促进支气管上皮细胞HE4的表达和分泌，然后通过NFκB-p65的磷酸化介导IL-6的产生，参与气道炎症。支气管上皮细胞HE4释放增多，促进成纤维细胞向肌成纤维细胞分化和成纤维细胞增殖，加剧气道重塑。

（数据来源 Zhan Y, Chen J, Wu J, et al. Respir Res. 2022）

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