CCR2是CC2型化疗素受体，也称为单核细胞吸引蛋白1受体（MCP-1-R）或CD192。CCR2是CCL2的关键功能受体。CCR2/CCR2轴直接促进了许多类型的具有CCR2的肿瘤的存活/生长和浸润/转移。

CCR2的结构和其配体CCL2

CCR2是一种多次跨膜蛋白，在结构中，CCR2采用了A类GPCR的典型折叠方式，具有七个跨膜（TM）螺旋，通过三个细胞外（EC）和三个细胞内（IC）环连接。CCR2的细胞外正位口袋可以分为主要亚口袋和次要亚口袋，分别由螺旋III-VII和螺旋I-III、VII定义。其他趋化因子受体一样，CCR2预计在其细胞外结构域中有两个保守的二硫键，Cys32-Cys277连接N端（NT）到ECL3，Cys113-Cys190连接TM3到ECL2。

CCL2稳定地锚定在受体跨膜结构域（TMD）的外细胞半部分，并与CCR2的N端、ECL2和TM螺旋（除TM4外）形成了广泛的相互作用。

（数据来源 Shao Z, et al. Cell Discov. 2022）

CCL2/CCR2的信号通路调控

CCR2趋化因子受体结合导致多个下游信号通路激活，CCR2介导的信号转导从CCL2/CCR2结合和GPCR激活开始，然后激活PI3K/Akt途径、RAC GTP酶途径、PKC依赖性途径和JAK/STAT途径。他们发挥不同的生物功能，影响细胞的存活，增殖，迁移和分化。PI3K/Akt途径的下游激活保护肿瘤细胞免于死亡并促进增殖。激活的PI3K通过PDK1和PDK2分别在Thr308和Ser473位点磷酸化诱导蛋白激酶B（Akt）激活。

（数据来源 Fei L, et al. Front Immunol. 2021）

CCL2/CCR2在生理过程和癌症诱导的炎症中的作用

CCL2主要表达于内皮细胞、上皮细胞、髓样细胞和平滑肌细胞、成纤维细胞、神经元、小胶质细胞、内皮细胞、星形胶质细胞和癌细胞，而CCR2主要表达于单核细胞、嗜碱性粒细胞、T淋巴细胞和NK细胞。

CCL2在单核细胞动员和淋巴细胞运输等稳态功能中组成性表达，而在病理条件下，如慢性炎症（如癌症），CCL2轴通过增加MMPs的表达，内皮细胞高通透性和血管生成，促进表达CCR2的细胞，如TAMs，髓样细胞，Tregs和癌细胞的吸引，癌细胞的侵袭和外渗。CCL2/CCR2轴直接促进癌细胞的存活和播散。

（数据来源 Pozzi S, et al. Adv Drug Deliv Rev. 2024）

CCL2/CCR2的靶向治疗

目前已有多种CCL2/CCR2轴的抑制剂（小分子和中和抗体）已用于癌症和非恶性疾病的临床试验。

用抗人抗体中和不同类型癌症中的CCL2（CNTO888）或CCR2（MLN1202）只获得了短期和不可预测的抗癌反应。由于抑制CCL2/CCR2轴可降低免疫抑制反应并刺激活化的CD8+T细胞浸润，因此一项靶向CCR2的I期临床试验（NCT02723006）联合免疫检查点抑制剂（ICI）（抗PD-1抗体，nivolumab）正在晚期黑色素瘤患者中进行评估。

使用靶向CCR2的中和抗体和小分子均可短暂阻断CCR2活性，但不能阻断表达CCR2的细胞，这意味着靶点不会永久性缺失或耗竭。鉴于可能的临床转化策略，这一重要考虑可能导致以下结论：CCL2/CCR2轴是一个有价值的参与者，可作为递送系统的靶点。对于这些疗法，目前还没有一种递送系统被用于临床试验，以提高其疗效。这为研究和开发向工业和临床转化铺平了道路。

（数据来源 Pozzi S, et al. Adv Drug Deliv Rev. 2024）

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