CD71是铁转蛋白受体1（TFRC），是细胞表面的主要铁摄取蛋白，铁的摄取是由转铁蛋白（Tf）-铁复合物的内化介导的，通过网格蛋白依赖性途径，受体介导的组成型内吞作用，以维持细胞内铁稳态。CD71在许多肿瘤细胞中大量表达，它是一个潜在的肿瘤标志物。
CD71组成分布
CD71主要分布CD71主要在需要大量铁元素的细胞中表达较高，包括造血系统中的细胞、免疫系统中的细胞以及一些肿瘤细胞。这些细胞需要CD71来帮助摄取和利用铁元素，以维持其正常功能和生长。
（数据来源 uniprot）
CD71结构：
CD71是一种同型二聚体II型跨膜蛋白，由一个小的胞质结构域、一个单次跨膜区和一个复杂的胞外结构域组成。胞外域的每个单体被细分为与细胞膜接触的蛋白酶样结构域、包含二聚体接触区域的螺旋结构域和顶端结构域。胞外域显示多种蛋白质的配体结合位点：其基础部分（由类蛋白酶和螺旋结构域形成）结合Tf14，二聚体界面区域与遗传性血色病因子（HFE）17形成复合物。研究表面，它的顶端结构域的上部与沙粒病毒以及间日疟原虫入侵蛋白Pv RBP2b 12存在相互作用。
（数据来源 Montemiglio LC, et al. Nat Commun. 2019）
人铁蛋白（H-Ft）以一种类似病毒的方式与CD71结合，通过CD71的四个特定接触区域与其结合，涵盖了大约1900 Å2的总面积。CD71和H-Ft之间的相互作用涉及多个特定残基，如CD71的βII-2链和H-Ft的A螺旋等。CD71和H-Ft之间的结合区域显示了“共同接触”和“独占接触”之间的差异，这些区域在CD71上的突变可能导致与病原体结合蛋白的相互作用的增加或减少。CD71和铁蛋白之间的相互作用对各种生理和病理过程具有影响，包括铁摄取、病原体入侵以及纳米医学和癌症治疗中的潜在治疗应用。
（数据来源 Montemiglio LC, et al. Nat Commun. 2019）
CD71功能
TFRC优先与不同的Tf结合，在细胞表面形成配体-受体复合物，并通过网格蛋白介导的内吞作用将配体-受体复合物组成性内化。在内体中，由内体膜质子泵介导的质子流入导致pH值降低至5.5（内体酸化），从而触发Tf和TfR1的构象变化，导致随后从Tf 中释放铁。然后，铁离子被铁还原酶STEAP3从Fe3+转化为Fe2+，并由二价金属转运蛋白1（DMT1）从内体中泵出。然后Tf/TfR1复合体被循环回到细胞表面，细胞外环境的中性pH有利于它们的解离。在细胞质中，由于伴侣蛋白PCBP1/2的存在，铁可以储存在铁蛋白纳米笼中，并在需要时通过NCOA4释放，过量的铁通过FPN1输出到细胞外。
（数据来源 Silvestri L, Int J Mol Sci. 2023）
CD71与疾病的关系
CD71一般在肿瘤细胞中过度表达，表达水平一般也比正常的细胞高，TfR1已被确定为通用癌症标志物。TfR1表达增加和多种癌症的晚期或较差预后相关，包括如食管鳞状细胞癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、宫颈癌、膀胱癌、胰腺癌，直肠癌等癌症。
TFRC的过度表达与结直肠癌的发生和发展密切相关，而TFRC的缺失会导致细胞铁水平降低、POLD1表达减少、细胞凋亡增加以及肿瘤生长受抑制。TFRC介导的铁输入对于维持结直肠癌的核苷酸生物合成、DNA损伤修复和细胞存活至关重要，为治疗结肠癌提供了潜在的治疗策略。
（数据来源 Kim H, et al. Adv Sci. 2023）
TFRC在胰腺癌组织中高度表达，TFRC主要通过信号通路（包括细胞粘附分子结合、染色体凝聚、染色体分离、细胞周期检查点）在胰腺癌的发生、发展中发挥作用。最后，TFRC与免疫表型和免疫细胞浸润相关，这可能会影响免疫治疗。TFRC相关CAR-T和免疫检查点抑制联合治疗胰腺癌是一个潜在的治疗策略，通过靶向TFRC诱导患者自身免疫细胞攻击肿瘤，可能为胰腺癌患者带来新的治疗可能性。
（数据来源 Haichuan Su，at al . Front Mol Biosci. 2022）
TFRC在血栓的形成中发挥着重要的作用，TFRC在受伤的血管细胞中参与氧化应激和铁积累诱导的ferroptosis过程，进而促进血栓形成。TFRC的缺失可以减轻铁超载和氧化应激，预防ferroptosis在受伤的静脉中的发生，从而减轻血栓形成。TFRC与THBS1蛋白相互作用，通过影响THBS1的表达和ferroptosis的发生，进一步调节血栓形成的过程。通过控制TFRC为预防和治疗血栓形成提供了新的治疗途径。
（数据来源 Ma H, Huang Y, Tian W. Redox Biol. 2024）
TFR1作为细胞摄取铁元素过程中最重要的调控受体，除了在癌症的发生和发展，血栓的形成中发挥重要作用，还与神经性退行疾病，地中海贫血等其他疾病有关。CD71在这些疾病治疗中具有多方面的潜在应用，包括作为癌症治疗的靶点、药物载体的靶向分子，以及可能的诊断标志物。
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