CD36是一种在多种细胞类型中表达的清道夫受体，介导脂质摄取、免疫识别、炎症、分子黏附和细胞凋亡，他在血液疾病和癌症治疗中发挥着重要的作用，是一个非常有潜力的疾病治疗靶标。

CD36的分布

CD36在多种组织中表达，包括内皮细胞、心肌细胞、肾小管上皮细胞、肝细胞、脂肪细胞、血小板和巨噬细胞，并参与许多病理生理过程，包括免疫调节和代谢调节。

（数据来源 The human protein atlas）

CD36的结构：

CD36基因位于7q11.2染色体上，由15个外显子组成，CD36蛋白有472个氨基酸，蛋白大小约为53 kDa，但由于糖基化作用，实际分子量为88 KDa，CD36含有2个磷酸化位点和4个棕榈酰化位点，分布在NH2和COOH末端。在COOH末端也发现了两个泛素化位点。该蛋白包含两个跨膜结构域、一个大的糖基化胞外结构域，以及两个末端（N和C）的短胞质尾部。

（数据来源 Uniprot）

CD36信号通路和调控：

CD36具有信号转导和脂肪酸转运的双重功能。为了响应细胞外信号（如DAMPs），CD36与其他膜受体（包括NKA、TLRs、整合素和四跨蛋白）组装并相互作用，形成不同的信号复合物。信号复合体随后将信号传递给各种下游效应分子，包括SFKs、MAPK、AMPK、鸟嘌呤核苷酸交换因子Vav和NOX家族的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶。这些效应因子的激活导致ROS的产生以及转录因子的激活，包括PPAR-γ和NF-κB。同时，CD36还与LCFAs结合并促进其跨质膜转运，从而影响脂肪酸代谢，并可能促进PPAR-γ通路的激活。CD36的双重功能最终整合，导致不同的细胞反应，如迁移、免疫激活、分化和细胞生长/死亡。

（数据来源 Chen Y, et al. J Exp Med. 2022）

CD36与疾病

CD36与糖尿病心肌病

一般在健康的心脏中，胰岛素会激活PI3K-Akt信号通路，从而促进CD36从细胞核到细胞膜的运输，同时，F0X01转录因子促进CD36的表达，被CD36吸收的LCFA作为线粒体底物被氧化并作为脂肪储存。但是在糖尿病中，增加的胰岛素就会更强烈的激活PI3K-Akt，促进更多的CD36从细胞核运输到细胞膜，由于CD36在细胞膜上分布过多，导致LCFA摄取增多，则会导致甘油三酯的积累，引发胰岛素抵抗，胰岛素抵抗和ROS组装会恶化心功能，导致糖尿病心肌病。因此通过靶向CD36抑制长链脂肪酸的摄入，有助于改善糖尿病心肌病。

（数据来源 Shu H, et al. Cardiovasc Res. 2022）

CD36与动脉粥样硬化

CD36通过介导巨噬细胞中氧化低密度脂蛋白（oxLDL）的摄取，导致动脉壁泡沫细胞形成和炎症，在动脉硬化中起着至关重要的作用。oxLDL与CD36的结合激活促进脂蛋白摄取、泡沫细胞形成和促炎细胞因子分泌的信号通路，有助于动脉硬化的发展。此外，CD36介导的巨噬细胞中oxLDL摄取可导致代谢重编程为糖酵解，导致活性氧（ROS）增加和促炎激活。在血管平滑肌细胞等非免疫性血管细胞中，响应oxLDL的CD36信号传导可促进新内膜增生，进一步加剧动脉硬化。这些发现表明靶向CD36可能是一种潜在的动脉粥样硬化治疗策略。

（数据来源 Chen Y, et al. J Exp Med. 2022）

CD36与癌症

CD36在肿瘤微环境中对免疫调节起着重要作用。在肿瘤组织中，CD36通过调节细胞因子产生、抗原呈递、吞噬作用和免疫耐受性等途径影响肿瘤免疫。CD36在巨噬细胞中与TLRs一起识别和吞噬病原体和病原相关分子，如来自不同细菌的LPS，从而参与先天免疫应答。此外，CD36介导的氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）的内吞可触发无菌性炎症，从而影响肿瘤微环境中的免疫调节。CD36还能识别凋亡细胞表面的磷脂酰丝氨酸，通过与αvβ5整合素结合，激活CD8+T细胞，从而介导恶性或感染细胞的杀伤，减少CD36表达可能有助于肿瘤细胞逃避免疫系统。这些发现表明靶向CD36可能是一种潜在的肿瘤免疫治疗策略。

（数据来源Wang J, et al. Theranostics. 2019）

CD36作为治疗靶点

CD36作为治疗靶标在多种癌症中具有广泛的表达模式和多样化的作用，历史上，针对CD36开发的大多数抑制剂都是小分子抑制剂或脂肪酸类似物。其中，SSO是一种脂肪酸类似物，通过不可逆地结合CD36的FA结合位点Lys164来抑制CD36对长链脂肪酸和氧化低密度脂蛋白的摄取。此外，还有许多其他结构不同的小分子具有抗CD36活性，如Salvianolic acid（SAB）和MTN等天然产物，以及通过合成将脂质尾巴与铂类化疗药物负载结合以生成细胞毒性脂肪酸类似物的新方法。另外，通过激活TSP-1-CD36介导的凋亡信号通路也是一种针对CD36的新方法。目前，VT1021是唯一一种正在进行癌症治疗临床试验的CD36靶向药物，已经在卵巢癌、胰腺癌、三阴性乳腺癌和胶质母细胞瘤的I/II期试验中取得了良好的结果，并已进入胶质母细胞瘤的II/III期试验阶段。除了癌症，CD36抑制还可能在治疗其他代谢性疾病方面发挥作用，如动脉粥样硬化、糖尿病等。这些研究表明CD36抑制可能为癌症患者带来多种机制上不同的治疗益处。

（数据来源 Feng WW, et al. Cells. 2023）

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