阿尔茨海默病（AD）是老年人中最常见的神经退行性疾病，它会导致进行性认知障碍并最终死亡。AD的病理特征包括细胞外淀粉样蛋白-β（Aβ）聚集物、细胞内Tau神经原纤维缠结和神经元细胞死亡。

（数据来源 Shajahan SR, et al. Front Aging Neurosci. 2024）

小胶质细胞是对AD病理作出反应的大脑驻留巨噬细胞，获得特定的转录和功能状态。小胶质细胞对AD和其他大脑病理的反应是由激活和抑制受体的平衡控制的。其中激活型受体是TREM2，它在促进病理性Aβ清除中起关键作用，目前Alector公司的TREM2单抗AL002已达到临床II期试验。

（数据来源 Alector官网）

LILRB4（也称为ILT3）是一种表达于单核细胞、巨噬细胞、常规树突状细胞和浆细胞样树突状细胞上的抑制性受体。它会抑制小胶质细胞清除β淀粉样蛋白斑块的能力，由于免疫抑制型受体功能增强型突变可增加AD患病风险。2024年4月3日，Jinchao Hou等研究人员在Science Translational Medicine发表了一篇名为“Antibody-mediated targeting of human microglial leukocyte Ig-like receptor B4 attenuates amyloid pathology in a mouse model”的文章，研究了靶向人类白细胞Ig样受体B4（LILRB4）的治疗潜力。LILRB4抑制小胶质细胞吞噬作用，并在AD患者的小胶质细胞中高表达。AD小鼠模型中人LILRB4的表达减少了小胶质细胞和淀粉样斑块之间的关联，并增加了淀粉样蛋白病理。这些效应可以通过LILRB4特异性抗体治疗来逆转，这表明LILRB4作为AD的潜在治疗靶点。

LILRB4在AD患者的脑组织中高表达

LILRB4的表达与AD的病理过程相关，其表达水平与磷酸化Tau蛋白（pTau）的含量呈正相关。此外，LILRB4的表达还与微胶质细胞的激活标志物APOE的表达水平呈强相关性。因此，研究人员认为LILRB4在AD的发病机制中起到一定的作用，可能与病理过程和微胶质细胞的激活状态有关。

LILRB4过表达小鼠模型

使用表达人类LILRB4受体的转基因小鼠模型ILT- Telo Tg x 5XFAD，研究团队进一步证实了LILRB4在小胶质细胞中大量表达，并且证实LILRB4抑制了小胶质细胞清除β淀粉样蛋白斑块的能力。

抗LILRB4单抗开发

该研究团队构建了FC区域突变的抗人LILRB4单克隆抗体ZM3.1，该抗体在Fc片段中发生突变以消除与FcRs的结合和效应功能，同时保持其与LILRB4结合的能力。通过ELISA实验分析发现LILRB4抗体对人LILRB4蛋白具有高度亲和力、可特异性阻断LILRB4通路活化。研究人员通过使用标记进行追踪，证实了抗LILRB4单抗ZM3.1在ILT-Telo Tg x 5XFAD小鼠模型大脑中特异性保留。

LILRB4阻断抗体减轻淀粉样蛋白病理

通过对4个月大的ILT- Telo Tg x 5XFAD小鼠进行抗LILRB4治疗，发现大脑中Aβ斑块的总面积和数量减少了，尤其在皮质和海马中减少斑块数量。与Aβ斑块周围神经元退行性变化相关的BACE1+区域也减少了，降低Aβ导致的神经突触营养不良，证实抗LILRB4可以减轻Aβ负荷、神经元营养不良。

LILRB4阻断抗体促进小胶质细胞活化和Aβ吞噬

研究人员发现LILRB4阻断抗体对小胶质细胞表型的影响仅通过人类LILRB4信号传导发生，LILRB4阻断抗体改善了小胶质细胞的聚集，增强了小胶质细胞的激活和Aβ的吞噬，抑制了IFN依赖途径。

LILRB4抗体阻断机制：

计算机模拟预测了人LILRB4和ApoE的潜在结合位点，进一步设计了4种不同的突变重组蛋白LILRB4，证明了mApoE与LILRB4结合位点在LILRB4两个Ig样结构域之间的D1-D2结构域间，抗LILRB4 抗体通过竞争性结合LILRB4胞外区域两个Ig样结构域之间的D1-D2区域，阻断了ApoE和LILRB4结合，抑制了LILRB4介导的免疫抑制性信号。

小结

本文通过抗人LILRB4单克隆抗体治疗小鼠模型中的阿尔茨海默病（AD），发现抗人LILRB4单克隆抗体能够减少Aβ沉积、改善Aβ相关的行为异常，增强小胶质细胞活性，并减轻干扰素诱导基因的表达。因此，针对LILRB4阻断抗体可能是治疗阿尔茨海默病的潜在途径。

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