BAFF是一种B细胞活化因子，它是肿瘤坏死因子配体超家族成员13B（TNFSF13B，CD57），也称为BLyS。它是三种受体的配体：BAFFR（TNFRSF13C）、TACI（TNFRSF13CB）和BCMA（TNFRSF17）。其中与BAFFR的作用最强，BAFF通过BAFFR受体作用支持成熟的未激活B细胞的存活，BAFF和BAFFR是记忆B细胞、自身免疫B细胞以及恶性慢性淋巴细胞白血病（CLL）细胞存活所必需的。
（数据来源 Samy E, et al. Int Rev Immunol. 2017）
BAFF的表达
BAFF主要表达在B细胞，单核细胞、朗格汉斯细胞、霍夫鲍尔细胞、巨噬细胞、库普弗细胞等免疫细胞中。
（数据来源 uniprot）
BAFF的结构
BAFF是一种II型跨膜蛋白，有285个氨基酸，存在一个N端胞外区，跨膜区，C端胞内区。膜结合形式的BAFF通过蛋白水解裂解加工为可溶性形式。可溶性的BAFF三聚体可以通过三聚体-三聚体之间的相互作用，通过一个长的DE环，称为“flap”区域，形成20个三聚体组成的类似病毒的组装体，这个BAFF 60-mer比三聚体更为活跃。
（数据来源 Shin W, et al. Nat Commun. 2018）
BAFF的功能
BAFF和APRIL是属于TNF配体家族的II型跨膜蛋白，它们可以促进B细胞的存活、增殖和分化，从而增强免疫应答。在生发中心（germinal center，GC）内，滤泡辅助T细胞（TFH细胞）提供BAFF的来源，BAFF可以通过旁分泌的方式作用于生发中心的B细胞，促进它们的分化和存活。BAFF和BAFF受体支持记忆B细胞的存活，BAFF与IL-21或IL-17协同作用促进记忆B细胞向浆细胞的发育。
（数据来源 Zhang Y, et al. Cytokine Growth Factor Rev. 2022）
BAFF不仅作用于B细胞，还可以影响其他免疫细胞，如T细胞、树突状细胞和巨噬细胞，通过自分泌或旁分泌途径调节它们的功能。膜上裂解的sBAFF通过与TACI结合促进DCs和巨噬细胞的成熟和活化，导致促炎细胞因子IL-6、IL-1α和IL-1β的分泌，间接参与适应性免疫应答。BAFF还可与T细胞上表达的BAFFR结合，通过PI3K-AKT信号通路诱导T细胞增殖和IFN- γ的产生。此外，BAFF与BAFF /TACI/BCMA结合促进B细胞的存活、增殖和分化。
（数据来源 Zhang Y, et al. Cytokine Growth Factor Rev. 2022）
BAFF的靶向策略和药物现状
针对BAFF目前有两款药物已经批准上市，Telitacicept和Belimumab，还有许多抗体药物在临床开发用于治疗如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、原发性干燥综合征等疾病。
Telitacicept是由荣昌生物开发的一款新型融合蛋白，于2021年在中国批准上市用于治疗系统性红斑狼疮。它由人类跨膜激活剂和钙调节剂和环丝氨酸配体相互作用（TACI）受体的细胞外结构域和IgG的Fc结构域构成。Telitacicept靶向两种对B淋巴细胞发育至关重要的细胞信号分子：BAFF和APRIL，这使其能够有效减少与多种自身免疫性疾病有关的B细胞介导的自身免疫反应。
（数据来源 荣昌生物官网）
Belimumab是一款人源化的单克隆抗体，由GSK Plc公司开发于2019年7月在中国获批上市，目前已在中国获批用于成人、儿童系统性红斑狼疮。Belimumab通过与可溶性BAFF结合，阻断BAFF与其受体的相互作用，从而减少自身反应性B细胞的存活和自身抗体的产生。
（数据来源 Shin W, et al. Nat Commun. 2018）
（数据来源 新药情报库）
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