背景
多特异性T细胞黏附支架已成为治疗血液系统恶性肿瘤的有效抗癌疗法。需要调节癌细胞靶向性并提供个性化、多特异性免疫治疗的方法。T细胞招募策略的有效性取决于目标抗原在癌细胞上的表达， 癌细胞表面靶抗原分子的下调妨碍了T细胞疗法的有效性，并使癌细胞避免被破坏。双靶点和多靶点T细胞招募策略有望通过扩大癌细胞靶向性来解决复发问题。同时靶向癌细胞表面的两个或两个以上抗原可增加选择性治疗压力，并减少抗原阴性复发的发生。
2024年8月16日，美国犹他大学控制化学传递中心和分子药学系的研究人员在ACS nano上发表了一篇名为“Multiantigen T-Cell Hybridizers: A Two-Component T-Cell-Activating Therapy”的文章，该研究报告一种模块化的、分裂的抗体样方法，由互补morpholino寡核苷酸（MORFs）修饰的Fab '片段组成，这项技术命名为多抗原T细胞杂交（MATCH）。合成了B细胞靶向Fab’- MORF1偶联物文库，这些偶联物通过Watson - Crick碱基配对杂交与互补的T细胞结合Fab’- MORF2偶联物进行自组装。
利用MATCH，作者利用4个B细胞抗原靶点：CD20、CD38、BCMA和SLAMF7实现了癌症特异性T细胞募集。制备了各种恶性B细胞系的抗原表达谱，并利用这些不同的抗原表达谱，在体外对淋巴瘤、白血病和多发性骨髓瘤细胞系进行了细胞特异性T细胞活化。自组装的MATCH偶联物类似于双特异性T细胞结合结构，MATCH的双组分特性使我们能够采用模块化和可定制的方法设计双特异性和多特异性T细胞募集疗法。
Fab ' -MORF偶联物的合成与表征
根据在恶性B细胞上的独特性，是否有FDA批准的抗体，主要血液系统癌症，选择了CD20、CD38、BCMA和SLAMF7这4种抗原制备各种恶性B细胞系的靶向基序文库。作者构建了一种基于α-CD3抗体的T细胞接合分子。两个互补的morpholino寡聚核苷酸，MORF1和MORF2，在3’端被伯胺功能化，被用作T细胞和B细胞偶联物之间的识别基序。寡核苷酸通过双功能的SM（PEG）2连接物连接到所需的Fab 's。MORF1和癌症抗原Fab ' s偶联，MORF2和靶向CD3的Fab ' s偶联。一个Fab 'B细胞- MORF1物种与一个Fab 'CD3-MORF2分子通过Watson - Crick碱基配对互补形成异源二聚体。
B细胞抗原表达谱和细胞系特异性T细胞活化
主要血液癌症的三个代表性细胞系是HL-60（白血病），Raji（淋巴瘤），MMIS（骨髓瘤），每种细胞类型都有不同的靶抗原表达谱。当靶细胞表达相应抗原时，T细胞才会被激活，用Fab 'CD38 -MORF1或Fab 'CD20 -MORF1处理时，Raji细胞被效应T细胞杀死，但用Fab 'BCMA-MORF1或Fab 'SLAMF7 -MORF1-靶向基序处理时却没有。将相同T细胞暴露于三种不同癌症中，并使用癌症特异性的靶向基序激活以杀死每种癌症。
靶细胞中MATCH诱导的T细胞毒性机制
MATCH的功能与BsAb相同，在目标癌细胞和效应细胞毒性T细胞之间形成桥梁，形成免疫突触，Fab 'CD3 -MORF2与TCR的结合启动了T细胞的TCR样激活，导致细胞毒性成分在接口靶细胞方向的极化和脱粒。靶细胞的细胞毒性死亡是快速的，发生在1-6小时的量级，在暴露于针对Raji细胞的CD20导向的MATCH诱导的T细胞活化1小时后，发现线粒体去极化、caspase活性依赖性和细胞溶质活性氧显著增加。
单次剂量的CD20靶向MATCH在体内消除NHL肿瘤
使用CD20导向的MATCH治疗在小鼠模型中治疗非霍奇金淋巴瘤（NHL），采用两步给药的方式，先给药B细胞靶向Fab 'RTX -MORF1，然后再依次给药T细胞接合物Fab 'CD3-MORF2，两次注射间隔5小时。研究发现MATCH治疗的小鼠和Blinatumomab治疗的小鼠相比，生存率有增加的趋势。CD20靶向MATCH单次给药60μg观察到3/3小鼠存活至实验终点75天。75天后处死小鼠，取骨髓进行人B细胞标志物染色，在3只存活的小鼠中未观察到残留病变。
在NRG小鼠中确定CD20导向MATCH的最佳T细胞与靶细胞比率
通过NRG小鼠体内模型实验发现接种后1 h，MATCH剂量为60μg时，T细胞与靶细胞的最佳比例为5:1，对疾病发作有更好的延迟效果。
总结
MATCH技术是一种创新的双组分T细胞激活疗法，通过特异性结合癌细胞和T细胞，实现了对多种血液恶性肿瘤的高效治疗。双组分系统允许构建与BiTEs相⽐具有高通量的模块化双特异性结构或其他相关重组策略。MATCH的平台功能提供了一种同时进行癌症特异性优化和效应细胞鉴定的方法，以实现对治疗的长期应答，并对抗原阴性复发产生更大耐药性。个体化靶向治疗将为患者提供更好的预后，而可调节的效应细胞激活将使医师能够更好地控制不必要的、危险的效应细胞副作用。
