C反应蛋白（CRP）是炎症的生物标志物，是一种急性期蛋白，主要在肝脏中合成，以响应各种炎症刺激。CRP由五个相同的亚基组成，形成一个平面环，使蛋白质具有高度稳定性。在感染和组织损伤以及各种活动性疾病状态下，CRP水平会升高。CRP水平升高被认为是一种有用的标记，可用于识别有心血管疾病和某些癌症风险的患者，CRP作为一种评估和监测感染和炎症发展的非特异性标志物以及作为心血管事件预后标志物受到广泛关注。CRP在心血管疾病，炎症性疾病，癌症中发挥着重要的作用。
CRP的结构：
天然的CRP是五聚体结构（pCRP），由五个相同的球状亚基组成，这些亚基通过非共价键紧密组装成一个中央有空腔的圆盘状五聚体结构。每个CRP亚基包含一个由两个反平行β-折叠层构成的疏水核心，由链内二硫键稳定。CRP可以结合多种配体，例如磷酰胆碱（phosphocholine，PC），这种结合依赖于钙离子。CRP与PC的共晶结构显示，PC的磷酸根与CRP结合的钙离子之间发生主要的相互作用。pCRP在特定的条件下会解离成单体形式mCRP。
（数据来源 Yao Z, et al. Inflamm Res. 2019）
CRP构象的变化对炎症的影响：
五聚体CRP（pCRP）作为一种调理素，可增强单核细胞和中性粒细胞对细菌的吞噬作用。pCRP 与暴露在活化或受损细胞表面的磷酸胆碱（PC）或磷酸乙醇胺（PE）头部基团或含有PC头部基团的微泡结合，导致构象变化，产生部分解离的五聚体（pCRP*），然后解离为其单体亚基（mCRP）。pCRP*/mCRP的产生会导致促炎作用的表达，包括刺激单核细胞粘附于内皮细胞、增强血小板-单核细胞聚集体的形成、产生促炎细胞因子TNF-α、IL-1β和IL-6，以及触发中性粒细胞胞外陷阱（NET）的挤出。这些因素导致大鼠后肢同种异体移植排斥和肾缺血再灌注损伤。单价CRP抑制剂C10M可防止pCRP与PC/PE结合，并防止pCRP向pCRP*/mCRP构象变化，从而降低促炎作用。这可防止移植排斥和缺血再灌注损伤，而不会影响pCRP介导的吞噬作用。
（数据来源 Filep JG. EMBO Mol Med. 2023）
CRP与疾病的关系
炎症和肿瘤微环境中CRP水平升高通过与各种炎症分子相互作用促进各种癌症的发生，包括乳腺癌、肝癌、肾癌和胰腺癌。CRP还会诱导血管生成并增加肿瘤微环境中炎症因子的分泌。除此之外，血清CRP水平与肿瘤大小、临床病理特征和淋巴结转移有关。CRP被认为是肿瘤预后和治疗反应的重要生物标志物。
（数据来源 Kim ES, et al. Biomol Ther. 2023）
乳腺癌是女性中最常见的恶性肿瘤之一，CRP在高度侵袭性的MDA-MB-231 TNBC（三阴性乳腺癌）细胞中高表达和分泌，敲低CRP可降低MDA-MB-231TNBC细胞的增殖、侵袭和肿瘤形成。CRP参与了TNBC细胞的血管生成和肿瘤生长。血清CRP水平升高与乳腺癌侵袭、转移和不良预后密切相关。乳腺癌风险的增加与女性体重增加和肥胖有关，尤其是绝经后患者，并且 CRP表达水平与体重指数（BMI）值之间存在显著相关性。在肥胖女性发炎的乳腺组织中，参与炎症和前列腺素合成的环氧合酶-2（COX-2）水平升高，COX-2的刺激会导致CRP水平升高。CRP 在乳腺癌进展过程中在乳腺微环境中的积累中发挥着重要的作用。
（数据来源 Kim ES, et al. Biomol Ther. 2023）
CRP也在动脉粥样硬化等血管疾病中发挥重要作用，CRP通过促进内皮细胞活化和巨噬细胞的募集，促进动脉粥样硬化的发生和发展。CRP主要与细胞膜IgG FcγR结合，导致巨噬细胞趋化蛋白1（MCP-1）和血管细胞粘附分子1（VCAM-1）表达增加，从而促进动脉粥样硬化的发生。CRP还通过特异性的FcγR上调内皮细胞、血小板、单核细胞和血管平滑肌细胞中活性氧（ROS）的产生。抑制CRP可以为心血管疾病的预防和治疗提供新的途径。
CRP的治疗策略
小分子抑制剂：开发针对CRP结构转变的小分子抑制剂，如1，6-双磷酸胆碱（1，6-bisPC），这种化合物通过占据pCRP（五聚体CRP）的磷胆碱（PC）结合位点，阻止pCRP与其主要配体PC结合，从而抑制CRP诱导的炎症反应。
反义寡核苷酸（ASO）：利用ASO在转录水平上靶向CRP mRNA，通过高度选择性地降解目标mRNA或结合到mRNA上对翻译至关重要的位点，以减少CRP的基础表达。
治疗性血液净化（Therapeutic Apheresis）：使用体外设备，如PentaSorb CRP亲和柱，从患者血浆中高选择性地移除循环的pCRP，从而减少由pCRP*/mCRP（CRP的促炎形式）引起的炎症加剧。
针对mCRP的单克隆抗体：开发针对mCRP（单体CRP）的单克隆抗体，以抑制mCRP驱动的白细胞激活和渗漏，这是一种新颖的治疗策略。
调节CRP构象变化：基于CRP结构与其生物功能之间的关系，开发新策略来调节pCRP的构象变化，这可能为开发新的抗炎药物提供方向。
CRP抑制和耗竭：在多种概念验证研究中，CRP抑制和耗竭已被证明是有效和可行的，这包括使用小分子抑制剂、ASO或治疗性血液净化来降低CRP水平，从而减轻炎症。
（数据来源 Zeller J, et al. Pharmacol Ther. 2022）
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