gasdermin(GSDM)家族成员广泛表达并可能发挥组织特异性作用，15年来，科学家们一直在尝试确定GSDM家族成员的结构和功能，迄今已取得一些进展：多个证据表明GSDM家族在生物和病理过程中扮演着不同的角色，包括细胞分化、细胞增殖、细胞死亡、线粒体稳态、抗微生物、炎症和肿瘤发生。近年来，这GSDM家族成员在促进细胞焦亡中的直接作用也得到了深入研究，引起了研究人员的极大兴趣。
（数据来源Molina L, et al. Semin Liver Dis. 2022）
GSDM家族蛋白：
人类和小鼠基因组分别编码GSDM家族蛋白的6个（GSDMA、GSDMB、GSDMC、GSDMD、GSDME、DFNB59）和10个（GSDMA1、GSDMA2、GSDMA3、GSDMC、GSDMC2、GSDMC3、GSDMC4、GSDMD、GSDME、DFNB59）家族成员。
（数据来源Broz P, et al. Nat Rev Immunol. 2020）
GSDM功能机制：
GSDM家族的所有成员（DFNB59除外）包含一个细胞毒性N末端结构域和一个由灵活接头连接的C末端阻遏物结构域，对两个结构域之间的蛋白切割位点可由半胱天冬酶（Caspase）酶切加工释放对细胞毒性N端结构域的分子内抑制，使GSDM蛋白的N端结构域能够插入细胞膜并形成大的寡聚孔，从而破坏离子稳态并诱导细胞死亡。
（数据来源Wang K, et al. Cell. 2020）
而GSDM活性在多个水平上受调节，以防止自发孔形成并控制细胞表面孔的丰度。这些机制包括自身抑制结构、促进（或阻止）孔隙组装的蛋白水解切割事件、调节脂质结合和寡聚化的翻译后修饰，以及通过膜修复机制去除孔隙。
（数据来源Cao A, et al. J Mol Biol. 2022）
GSDMD蛋白：
在GSMD家族成员中，备受关注的便是GSDMD，作为第一个确定的细胞焦亡执行者，它作用于炎症半胱天冬酶（Caspase）的下游以响应细胞炎症调控。GSDMD的转录可能受到多种分子的调控：a.NF-κB激活在脂肪细胞中促进GSDMD的转录；b.DNMT (DNA甲基转移酶)介导的启动子区域的高甲基化导致NK92细胞中GSDMD的表达降低；c.在内皮细胞或巨噬细胞中，通过激活IRF1和IRF2, GSDMD的表达显著增强。
（数据来源Li Z, et al. Front Immunol. 2022）
在典型的炎性体诱导的细胞焦亡过程中，GSDMD被活化的Caspase-1蛋白水解切割，产生具有膜孔形成能力的活性片段，从而允许通过非常规蛋白质分泌释放IL-1β和IL-18；非典型的炎性体通路则导致人类Caspase-4/5和小鼠Caspase-11的激活，GSDMD孔隙允许钾释放，导致NLRP3炎症小体的激活和IL-1β/IL-18成熟，进而GSDMD孔引起焦亡，推动成熟细胞因子的释放。
（数据来源Broz P, et al. Nat Rev Immunol. 2020）
目前大量报道揭示GSDMD在自身免疫性疾病或炎症性疾病中发挥关键功能。
GSDMD作为炎性体的共同协同效应物，通过禁止GSDMD的裂解或寡聚化来阻断GSDMD的某些小分子已被证明对多种疾病有效。到目前为止，GSDMD抑制剂（如NAS、DMF和双硫仑）也影响GSDMD的上游信号，如NF-κB、Caspase-1被修饰的反应性半胱氨酸共价切割。深入了解GSDMD的细胞焦亡调节机制和执行功能，不仅可以扩展我们现有的知识，还可以开发新型和更特异的抑制剂。
（数据来源Li Z, et al. Front Immunol. 2022）
小结：
作为GSDM家族中的明星成员，GSDMD的调控机制研究取得了很大进展，但在不同细胞类型或疾病中GSDMD激活的独特模式仍需要进一步探索。尽管已经鉴定出多种GSDMD抑制剂，但临床转化仍需要更具选择性和耐受性的抑制剂。GSDMD正在成为多种疾病中非常有吸引力的检查点，它为针对GSDMD相关疾病的机体进行治疗干预打开了新窗口。
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