为了生存和维持正常功能，细胞必须密切监测和控制细胞内物质，通过允许代谢物和离子等特定分子穿过脂质双层并进入或离开细胞，转运蛋白控制营养水平、清除细胞内的废物并调节细胞体积，不同类型的转运蛋白可以细分为四个主要超家族：a. ATP 结合盒(ABC)转运蛋白、b.ATP 酶、c.离子通道、d.溶质载体蛋白(SLC)。
（数据来源Reactome）
SLC超家族目前包括65个家族中的458种转运蛋白，可促进各种小分子跨生物膜的进出，控制从营养摄取到药物吸收、处置的基本生理功能。SLC亚家族平均包含七个成员，八个亚家族仅包含一个成员（SLC32、SLC40、SLC48、SLC50、SLC53、SLC61、SLC62 和 SLC64），最大的SLC25亚家族包含53个成员。
（数据来源Zhang Y, et al. J Mol Cell Biol. 2019）
SLC转运作用：
SLC超家族不包含直接使用ATP水解释放的能量来驱动物质逆浓度梯度转运的主动转运蛋白，相反，这些蛋白质充当被动促进转运蛋白或次要主动转运蛋白。它们促进特定小分子的被动扩散，充当交换器，或利用离子梯度来驱动逆梯度流动。其跨膜转运主要分为共转运蛋白、交换蛋白、易化转运蛋白和孤儿转运蛋白四种转运方式。
（数据来源Matthias A. H, et al. Pflugers Arch. 2004）
SLC转运特异性：
SLC蛋白也有一系列的底物特异性，一些蛋白质可以运输一系列生物分子，而其他一些目前已知只运输一个生物分子，还有一些是“孤儿”——没有已知的底物。最近的评估预计多达30%的SLC蛋白仍然是这种孤儿转运蛋白，最近的技术发展提供了研究这些转运蛋白的新方法（a.用放射性或荧光检测测定细胞底物摄取。b.以pH值和膜电位检测为基础的下游功能分析。c.配体结合分析，检测方法包括放射性、荧光、质谱或热位移。d.不同靶标鉴定方法的表型筛选试验。）
（数据来源Wang WW, et al. J Med Chem. 2020）
SLC结构&修饰：
由于SLC被组合在一起作为一个“超家族”，属于不同SLC家族的SLC蛋白具有各种不同的三维折叠，这些折叠并不都是系统发育相关的。尽管如此，大多数SLC转运蛋白都有某些共同的结构特征：在分析亲水图时，SLC蛋白包含1到16个跨膜结构域，其中大多数 (~ 83%) 倾向于包含7到12个跨膜结构域。这也导致在研究SLC蛋白的结构和功能时一直存在的一个问题：表达和纯化有多么困难，迄今为止，人类SLC蛋白的高分辨率结构很少被确定。
（数据来源Custódio TF, et al. Life Sci Alliance. 2021）
同时SLC蛋白受跨膜结构域与N和/或C末端之间细胞内环的不同翻译后修饰的调节：这些修饰包括磷酸化、乙酰化和泛素化，而细胞外环和末端可以被高度糖基化，此类修饰已被证明会影响转运速率、对其底物的亲和力和蛋白活性。
（数据来源Mikros E, et al. Open Biol. 2019）
SLC分布：
SLC 转运蛋白在体内广泛存在且含量丰富：它们在肠道和胎盘等保护器官中充当屏障，并且在主要代谢器官中也无处不在，除了不同组织外，不同的细胞器对于SLC也至关重要，例如SLC30A家族介导锌在细胞核(SLC30A9)、核内体(SLC30A4)、高尔基体(SLC30A5、SLC30A6、SLC30A7)和碱性磷酸酶(ALP)的分泌颗粒(SLC30A8)中的转运。
（数据来源Zhang Y, et al. J Mol Cell Biol. 2019）
SLC与疾病：
大脑和肾脏是SLC蛋白介导的疾病高表达的两个靶器官，目前的SLC药物开发有望用于神经和代谢靶点，以往批准的药物广泛用于治疗高血糖、利尿、运动障碍、排尿、痛风等。新测试的SLC药物有可能发挥抗肿瘤作用，改善1型糖尿病，抵抗便秘，预防高血压和精神分裂症等。
（数据来源Zhang Y, et al. J Mol Cell Biol. 2019）
同时围绕SLC蛋白建立与多种疾病之间的强关联研究也越来越深入，例如：
胰腺导管腺癌(PDAC)患者癌细胞中的SLC4A4抑制减轻了由于细胞外空间中碳酸氢盐积累引起的酸性肿瘤微环境 (TME)酸中毒，以及由于糖酵解减少而导致癌细胞产生的乳酸减少。SLC4A4靶向可改善T细胞介导的免疫反应并破坏巨噬细胞介导的免疫抑制，从而抑制肿瘤生长和转移。此外，SLC4A4靶向结合免疫检查点阻断能够克服免疫治疗耐药性并延长生存期。
（数据来源Cappellesso F, et al. Nat Cancer. 2022）
PPARA-SLC47A1通路的药理学或基因阻断增加了小鼠铁死亡诱导剂的抗癌活性，在铁死亡和脂质转运蛋白之间建立了直接的分子联系，这可能为克服耐药性提供代谢靶点。
（数据来源Lin Z, et al. Nat Commun. 2022）
结语：
SLC膜转运蛋白作为最大的转运蛋白家族，相对于其他蛋白质家族，它们在药理学上并未得到充分利用，而且许多可用的化学工具具有次优的选择性和功效，但这并不影响制药行业对其青睐和关注：Jnana Therapeutics Inc作为第一家专注于SLC转运蛋白的医疗公司，该公司的目标是探索 SLC相关免疫代谢、溶酶体功能和粘膜防御的机制，并开发用于免疫肿瘤学、炎症性疾病和神经系统疾病的药物。其首发管线为SLC6A19的小分子抑制剂，负责肾脏将苯丙氨酸重吸收回血流，提供了一种有前途的新方法来降低血浆苯丙氨酸水平。目前正在进行临床一期试验。
武汉迈思生物研发团队拥有十多年重组蛋白和重组抗体研发经验，聚焦于真核哺乳细胞重组蛋白表达和单B细胞重组兔单抗开发，提供更简单、更高效的重组蛋白和重组抗体开发服务。
更多服务及产品内容欢迎咨询了解。咨询电话：15387173921（微信同号）。
